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有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

2017-03-09 12:33:42来源:知乎精选

话题: ,,,,
载入中...

【段承焉的回答(95票)】:

看到现在CRIPSR技术如此的火热火热,不由得想起了曾经一样火热火热、机理又有几分相似的siRNA——这边可不敢否认siRNA以及RNA干扰这个发现本身的伟大之处,也不敢否认RNA干扰依然是科研和生物改造十分有效的方法,只是那些试图将siRNA做成药物的尝试确实都失败的很惨。作为第一个通过“指哪打哪”调控基因的技术,一度被人寄予厚望,而现在它估计只能在坑掉许多药企之后黯然退场了。

这边先给非圈内砖工的小伙伴科普一下。我们知道,遗传信息是由DNA流向RNA再流向蛋白质的,蛋白质是生命活动的直接执行者。而如果要对生命活动进行调节,也可以从DNA、RNA以及蛋白质这三个方面分别入手。比如火热火热的CRISPR是直接作用于DNA上,而各种抗癌的靶向药物多是针对某一个蛋白。siRNA则是针对RNA的一种调节手段,他可以介导信使RNA的降解,从而导致最终产生的蛋白减少乃至消失。

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

上边的图(引自wikipedia)简要描述了siRNA发挥作用的步骤。其实和CRISPR,以及去年沸沸扬扬的NgAgo都是类似的原理——短链的DNA或者RNA和蛋白质组成复合物,由短链的核酸引导复合物找到靶标,由蛋白质完成对靶标的剪切。

自从安德鲁·法尔和克雷格·梅洛于1998年首次揭示了RNAi现象后,RNAi研究就炸了,以前人们可没见过这么简单粗暴地改变特定基因表达的方法啊,这要是能拿来治病,那不就发了么——到如今CRISPR界大撕b,人们果然还是没变,天下攘攘皆为利往,许多公司开始开发siRNA药物。2004 年美国Opko公司开发了治疗湿性老年性黄斑变性的siRNA药物Bevasiranib——这是第一例进入临床试验阶段的siRNA药物。此外,包括罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲、雅培在内的许多巨头都打算分一杯羹。

但是,随着研究的深入,各巨头逐渐发现自己被坑了:

  1. siRNA的递送就是一个大坑——如何让带着电荷siRNA进入脂质的细胞膜——在实验室都是用死贵死贵的转染试剂,这玩意儿弄成药谁也用不起。(当然这不妨碍大批大批相关的灌水文章出来了)
  2. 再有就是自身免疫反应——用于递送siRNA的载体有时有很强的免疫原性(有的实验中siRNA本身也有),人体的免疫系统要是和他玩起命来,估计能把人搞死。
  3. 最要命的就是脱靶——人体的RNA干扰系统有很强的“容错性”,就是这个起引导作用的短链核苷酸错上个把碱基没关系,依然能发挥功能,但如果要把它做成药,这就是最麻烦的地方了——明明想作用于一个基因,但是其他基因的信使RNA上有一段和它差不多的序列,结果就都被siRNA给干扰到了,这很有可能对正常的生命活动造成严重的影响(甚至于癌变或直接的死亡)。

终于,2009年3月6日,opko的Bevasiranib的Ⅲ期临床被终止。

2010年,已经在RNAi技术研发中投入了将近5亿美元的罗氏制药终止了RNAi的内部研发。

2011年,辉瑞和雅培退出RNAi治疗领域,默克也关闭了他们在2006年耗资11亿美元从Sirna Therapeutics公司得到的RNAi实验室。

此后一段时间,由于大批的砖工还在这一领域水文章,看上去siRNA成药又有了些新希望,不过结果嘛,嘿嘿……比如在肝病领域,Arrowhead公司的ARC-520一度被寄予厚望,结果去年ARC-520和它的备胎ARC-521的临床试验都被FDA停了,Arrowhead大裁员。另外还有Alnylam公司开发的revusiran——本来是用于治疗遗传性ATTR淀粉样蛋白病变,结果Ⅲ期临床死人太多,最后也给停了。

现在似乎还有几个siRNA的药在做临床试验,不过我觉得吧,这事儿很快就要无人问津啦,在一股脑儿都去投CRISPR的今天,估计也不会再有人关注siRNA药物了

【喷喷更健康的回答(206票)】:

@gyroscope 提到的阿兹海默症的abeta假说,纪念我人生中挂名灌过的第一篇水,来讲讲这个吧。

这个假说的核心论点是:人体内有一种beta amyloid peptide, 40-42个氨基酸长,这种peptide由于自身性质,可以聚合形成beta sheet,长这样:

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

每一道小彩虹都是一个peptide。 这东西会导致阿兹海默症。

这个猜想是怎么来的呢?首先是通过解剖学发现这玩意普遍存在于阿兹海默症晚期患者的脑子里,然后是做了一大坨试验,弄明白了这玩意来自于人神经元细胞膜上的一个蛋白,amyloid precursor protein (简称APP),两个酶切吧切吧能切出来这个peptide,大概这么切:

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

然后科学家兵分两路(笑),一路通过基因组计划发现这玩意编码在21号染色体上,然后恰好不知道大家还记不记得中学课本里有个先天性疾病叫21三体综合症?这个病的患者几乎一定到了40岁会有阿兹海默症状。

另一路做了一大坨动物实验,发现这玩意在低聚态(可溶的,当聚合度升高到一定程度会变成淀粉样plaque,也就是它名字的来源)的确有细胞毒性,原理么一般认为是这东西可以构建离子通道,让金属离子进入细胞,导致内稳态破坏,细胞凋亡(不是我编的,别人编的发出来的)

然而背后还有一坨问题压根没解决:

abeta本身在脑组织和脑血管中都存在,是一个结构性的组件(到处都有),这玩意为什么会掉下来?

abeta本身来自于APP经由两种蛋白酶的切割,病人和非病人里酶切路径不同导致最后产出的peptide比例也不同,为什么?

这种容易聚成坨坨的肽如果你体外合成一个差不多的打进人体几乎一定会有免疫反应,然而为什么我们的免疫反应(如果有在脑子里工作的话)没能处理掉这些低聚肽?

说到底这个APP是干什么的?为什么要专门搞个膜蛋白切1s出去来搭建脑组织?APP表示无可奉告

然而本着大力出奇迹的原则,药厂们纷纷一拍脑门子,就是丫了!drug candidate screening走起!切割酶抑制剂,abeta peptide结合剂,abeta fabrilization促进剂,anti-abeta抗体,anti-oligo-abeta抗体,anti-切割酶抗体,反正这条路已知的部分就这么长,都给它来个一遍呗,也就几十亿,小意思小意思!

然后的故事圈子里都知道了,

Myriad,Tarenflurbil,扑街

Pfizer + J&J,Bapinezumab,扑街

Eli lilly,Solanezumab,扑街

Merck, Verubecestat , 扑街

于是大家看着Biogen还在三期的Aducanumab ,嗯~

最后这个再扑街了这个假说估计就真的扑街了。

【I老蔡的回答(472票)】:

有一样东西曾经火了几百上千年,至今都尚有不少人花了“毕生”的精力在这上头,居然没人提。

我来拾遗补缺一下: 永动机!!!

玩这个的曾经都是高大上人士,即使搁现在还能忽悠到不少中学物理学得不扎实的人。

(要入这个坑只需要你有想象力和动手能力,要跳出坑则需要一定的理论根底,这岂不正好是为广大闵可夫斯基天生地设的发挥场所嘛)

一般最常用的无非是:弹簧,小球,水流和磁铁

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

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有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

有学问的人还专门给这些没学好理论的人把永动机给分了类。

当然,这种不靠谱的东西也就没必要弄什么考究的分类名啦,直接就叫:第一类永动机,和第二类永动机。

什么差别呢?

第一类永动机指的是:不需要外界输入能量,整个系统会自己源源不断地输出能量。就是无中生有啊。稍微有点理论知识的人就很容易识破其中的漏洞。(其实就是热一定律)

第二类永动机指的是:从单一热源吸收热能完全转化为机械能之类的有用功,而不产生其他影响的系统。也就是说将“低级能量”百分百转化为“高级能量”。 什么是低级能量?自然界中最低级的能量就是热能了,无论何种机械或者电子产品消耗掉的能量最终都会全部转化为热能,但反之要把产生的这些全部的热能逆向百分百地还原成机械能或者电能(高级能量)则是不可能的。

这个理论就有点费脑子了, 得明白熵增原理(热二定律)才能理解。

=============

Anyway,网络发达了,信息通畅了,在全世界网民的通力合作之下,终于还是在理论上实现了突破,给出了一个完美的永动机图纸。

大家注意看咯,这TM还是第一类的永动机,牛逼不?

69式永动机。

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

【水陌輕寒的回答(136票)】:

可控核聚变,只差五十年,暗物质能量,一年又一年。弦论玄又玄,实验无法辨,理论大统一,何时能实现。

【渭水徐公的回答(321票)】:

气功。

当然在数十年的发展中,气功的概念数次更易。这里的气功,单指开始阶段的那些接近于神迹的传统气功。

知网论文发表情况如下:

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

红框框圈出来了一个小低谷。这个小低谷标志着传统气功的死亡,新型气功的兴起。

1979年,少年唐雨被发现能用耳朵识字,“气功”或者“特异功能”开始进入大家的视野。一瞬间拥有意念断电,法力断针,恢复嚼烂的名片等神功的“气功大师”纷纷出现,各领风骚好几年。有两个人影响很大却没在名单里列出,一个是仍在美国气功界活跃的严新,还有一个是纠集信徒作大死结果被教做人的那位。

其余的有这些(图片引用于@江汉臣 的 知乎专栏):

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

1980-1998这些年是气功热席卷神州大陆的时间。张宝胜就是《赌神2》中张宝成的原型,不过电影里他变成了魔术师。

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

在张宝成的协助下,赌神高进成功做掉了大反派仇笑痴。

当时不仅仅是我们这些老百姓,科研人员中也有一大批笃信气功的。不信看看当初早期气功论文的画风:

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

1986年的部分文献。气功治疗高血压204例,气功影响中国思想文化,气功影响冠心病人的血液流变学和血小板功能。而且中科院大V钱学森院士亲自为气功站队,这一年他自己就发了至少两篇文力挺气功。

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

1991年的部分文献。气功和科学的贴合越来越紧密。当时气功红极一时,其实靠的就是不怎么合身的“科学”外衣,和几位大V的代言。而且这次,心细的童鞋能发现大师王林上榜了。

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

1996年的部分文献。大V仍然坚持站自己的队。另外气功居然已经开始对航天航空做起贡献了。看来真的很厉害。

然而,画风突变来得就是那么快。

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

其实就是一个姓李的非得作死,连累了张、严、胡、王等人一起发财,这TM就尴尬了。

当时的新闻报道了大量的特异功能事件:宗师严新发功拯救大兴安岭火灾;宗师严新给两弹一星元勋治病;特异功能兄妹在老山前线用透视功能看到敌人的暗堡;最搞笑的是严新和张宏堡两位的斗法,严新发功15分钟让一位病人的肿瘤消失,然后张宏堡大师的弟子发功3分钟便达到了相同的效果,在肯定彼此双方“气功有效”的同时不动声色的黑了对方一把。

1999年的那次气功大取缔其实就是个导火索,气功大师们敛财骗色的种种丑行才是真正埋藏的炸药,中途司马南还抖出了胡万林的种种行径。当中央正式站队反迷信时,传统气功已经是名存实亡了。

后来的气功论文的画风可以说明这一点:

有没有什么研究方向曾经很火,但最后却被证明无法实用化或者是伪命题?或者目前很火,但是你认为必将失败?

之后的气功逐渐成为了健身的一个分支被保留了下来,并且被剥离了神迹的外衣。事实证明,披着科学外衣为名搞封建迷信为实的那些活动迟早要被揭穿,那些身带宗师光环的神棍也迟早要被钉在历史的耻辱柱上。

如今严新大师仍然在美国发着SCI,试图把气功和现在生物学理论结合到一起研究。有兴趣的朋友可以看看。我大致扫了扫论文,他把药物治疗等现代手段融入到了癌症治疗中和气功相辅相成,气功和我们现在的健身气功类似,神迹也逐渐减少。和当初的“15分钟发功让肿瘤消失”简直不可同日而语。这正印证了活跃了20年的传统气功的消亡。

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【陈敏的回答(68票)】:

2000年,在俄罗斯圣彼得堡脑科研究所对吸毒者进行了一次前所末有的戒毒治疗方案,这个方案源于1998由新西伯利亚市的一家医院医学教授的研究。在随后的数据跟踪中,与以往的戒毒治疗后的吸毒人员90%的高复吸率相比,这种戒毒治疗后的复吸率号称低到30%。

同年在我国广东某脑科医院就该方案的科研项目申请立项,2001年得到广东省卫生厅批准,该项目的研究被列入广东省医学科研基金立项课题。2003年前,某脑科医院共做此戒毒治疗方案9例,其中8例为晚期癌痛形成的吗啡依赖,1例为海洛因成瘾。2003年至2004年,这家医院共做93例此类治疗。

在这一研究尚未结题的情况下,从2003年开始,全国各有多家医院未经批准,就擅自将“研究”混为“临床”,在病人中大量开展手术业务。一时间,媒体上对此戒毒治疗的宣传骤增,更是将其鼓吹解决吸毒人员的最佳方法。至此该治疗方法 在全国各地“开花”,广东、四川、陕西、湖南、江苏、上海、北京等省市的20多家医疗机构纷纷开展这项治疗,全国各地共有500多名吸毒者接受了治疗。

这个看上去能促进人类解救无数吸毒群体的治疗方案,却于2004年11月被国家卫生部紧急叫停,硬生生给准备大干一场的医院踩了一脚急刹,所投资的昂贵设备也打了水票。卫生部的理由也非常充足,第一,目前该方案仅是用于医学研究,但是许多医院直接用于临床服务,而目前的案例已经足够提供研究。第二,在已经治疗的戒毒人员中,已经出现很大的副作用,如失去任何情绪作用,或是性格出现异常,成为不稳定人员。

这个戒毒治疗方案是通过钻颅切断脑毒瘾记忆细胞的“脑科戒毒手术”。脑科戒毒手术”又称“边缘环路阻断术”,其原理是通过两条深入脑内的金属针发射正负相反的电流,摧毁吸毒形成的犒赏性神经中枢,消除患者关于吸毒的身体和心理记忆,使成瘾者从毒品依赖性中解脱出来。

过程就是外科医生在患者颅骨上钻出两个直径6mm的孔洞,插入一根直径为2.5mm的小管(低温探针),沿小管循环流动着用干冰冷却的丙酮。低温探针使处于所谓“腰脑回”中的褶皱冷却10秒钟,这种大脑白色物质正是形成嗜好吸毒的病理中心。冰晶会使细胞破裂,同时切断细胞之间的联系,因此使患者从毒品依赖性中解脱出来。

现在你应该明白,尽管手术戒毒治疗率成功很高,但是副作用同样也很大。人类对自身的大脑了解太少,而其功能实在太复杂,现阶段医学界根本无法准确定位脑内特定的区域对人类精神疾病的影响。对此手术戒毒,中国科学院院士,北京大学神经科学研究所所长韩济生质疑说:“如果专门有一个地方是记毒品的,而不是记别的,那我们倒是很高兴,把这个地方找到。可惜这种记忆不是专一的,是牵涉到很多脑的核团。如果你把这些核团都破坏了,那这个人也就没有奖赏系统了。对什么也就冷漠了,就没有兴趣了。”

有记者针对44名进行手术戒毒的患者,身体出现副作用的情况,作了一个统计。这里最早手术的在3月份,最晚9月份。18人表示没有任何变化,其余26人均表示有不同程度的改变。10人性格异常。在这10人中,4人脾气变暴躁,6人脾气变冷漠。4人记忆力减退。既性格异常有记忆力减退5人。剩余7人情况复杂。其中,湖南2人,出现智力倒退。陕西1人,记忆力时好时坏,反应迟钝,变懒不爱说话。广东1人,动作变慢。安徽1人,大脑迟钝,很多欲望消失。天津1人,术后两个月开始想喝酒。贵州1人,仍想毒品但能控制住。

这种手术戒毒,从目前的情况来看,它确实帮吸毒人员戒除了毒品,但并没有将其恢复成正常人,多数人甚至变得更为糟糕,这不是家属们所期待的,也不是医学治疗的最终目的。曾经很火热的手术戒毒就此销声匿迹,摆在我们面前的是,如何帮助吸毒人员真正走上戒毒成功之路。

【小林的回答(32票)】:

这种问题,居然没人提以太理论么??

以太(科学理论)_百度百科

不过即使是已经被现代物理学证伪的理论,一代人的研究也不是白费,很多研究思想、实验手段等等,还是现代物理学宝贵的遗产。同时这也是个很强烈的警示,那就是假说和实际不一定是一致的。比如现在的大爆炸、暗物质、暗能量等,其实也还都是假说,不管它们多么贴近可能的真相,但是仍然是假说。

【叛逆者的回答(46票)】:

Precomputed Radiance Transfer,简称PRT。是图形学里面经过预计算的帮忙,让实时渲染也可以处理复杂光源和复杂场景的方法。

PRT刚出来的时候挖了一个大坑,接着的几年火得一塌糊涂,做一点顺理成章的改进就可以发文章。很短的时间内就涌现出一个新方向,够大家前赴后继一阵子。

然而产业界对其的态度截然相反。因为预计算的存在,基本否定了用动态物体的可能。那几年里只有Halo系列游戏用了PRT,其他游戏宁可用Radiosity和一堆的hack来堆砌差一些的效果。

又过了几年,坑差不多填满了。大家也开始反省,知道这个方向只是一时的,并非长期饭票,也并不是通往实时渲染圣杯的必经之路。做的人越来越少。

【kaidiGuo的回答(15票)】:

元胞自动机?

感觉是火了几年,以为可以以很简单的规则实现人工智能和超复杂决策支持系统,后来貌似是发现其实还是想太多...

【ariaroy的回答(6票)】:

EPR效应主导的纳米载药系统

原文地址:知乎

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